最常見、最重要的動脈硬化類型；動脈內膜有脂質沉積，並伴平滑肌細胞(SMC)和結締組織增生，因而在內膜上形成纖維斑塊，致使血管壁增厚、變硬、管腔狹窄。後來斑塊內沉積大量脂質的結締組織發生壞死而形成粥樣物質，故稱為動脈粥樣硬化。病變主要累及大、中型動脈，即主動脈及其主要分支（腦、腎、四肢動脈及冠狀動脈等）。病因及發病機理至今尚未完全明瞭，但一致公認高脂血癥、吸煙、高血壓是引起本病的主要風險因數。病變常始於兒童時期，進展緩慢。早期防治，病變尚可逆轉。相當多數人至至中老年期，病變進展至粥樣斑塊期導致動脈管腔明顯狹窄，甚至堵塞，引起臟器缺血時始產生癥狀。本病嚴重地影響中老年人的生活和工作，是老年人死亡的主要原因之一。
風險因子 通過流行學調查以及病理學和生物化學等研究，發現與本病有關的致病因素很多。現僅將常見的風險因子分述於下。
高脂血癥 血漿中脂質包括膽固醇、甘油三酯、磷脂和非酯化脂肪酸。非水溶性脂質，在血液中需與蛋白質結合成脂蛋白才能進行轉運。脂蛋白包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL或稱前β-脂蛋白)、低密度脂蛋白（LDL或稱β-脂蛋白）、高密度脂蛋白（HDL或稱 α-脂蛋白）。各種脂蛋白含不同比例的膽固醇、甘油三酯、磷脂。血漿中 LDL－膽固醇的含量與動脈粥樣硬化的發生呈正相關； HDL可促進膽固醇代謝，有抗動脈粥樣硬化作用，故其含量與動脈粥樣硬化的發生呈負相關。血脂增高可因遺傳因素（如傢族性高脂血癥）或代謝疾病（如類脂性腎病、甲狀腺功能低下等）引起，也可由長期高脂膳食引起。高脂血癥可分為五型，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型者易患動脈粥樣硬化。
高血壓 高血壓可導致動脈內膜損傷，管壁功能障礙，這是促發動脈粥樣硬化的重要因素之一。中國冠心病者50～70％合並高血壓病。高血壓病患者中，冠心病患病率較血壓正常者高4倍以上。
吸煙 尼古丁和一氧化碳可致血管痙攣、內膜損傷，並降低血漿HDL的含量。尼古丁（煙堿）尚可促使血小板粘附、聚集，形成血栓。凡此均可促進動脈粥樣硬化的發生、發展。
肥胖和缺乏運動 經常坐著工作，缺乏運動的人易患冠狀動脈粥樣硬化。
糖尿病 糖尿病常伴脂質代謝障礙，VLDL和LDL含量較正常人高2倍以上。糖尿病患者常在早年即伴發動脈粥樣硬化。
精神緊張和A型性格 A型性格者指有強烈進取心，經常於短時間內要完成許多事情，生活步伐總是緊張的人。一般認為A型性格以及經常精神緊張者，易患冠狀動脈粥樣硬化癥。
遺傳因素 傢族性高脂蛋白血癥者冠狀動脈粥樣硬化發生率高，且常在較年輕時發病。單合子雙生者發生動脈粥樣硬化時，病變位置和嚴重性常一致。這些現象均表明動脈粥樣硬化與遺傳有關。
性別 50歲以前，男性心肌梗死發生率較女性高4～5倍。女性絕經期後，冠心病發生率迅速增加，與男性逐漸接近。其原因之一可能由於性激素中睪酮(睪丸素)可促進動脈粥樣硬化，雌激素能防止動脈粥樣硬化。
地理、民族、飲食習慣 歐美國傢習慣進高熱量、高動物脂肪、精制碳水化合物膳食，這些國傢與亞洲國傢相比，動脈粥樣硬化發生率高。白人又比黑人的動脈粥樣硬化發生率高。
此外，尚有一些與動脈粥樣硬化病變形成的有關因素。綜上所述，動脈粥樣硬化為多因素疾病。不同人雖有相同風險因子，但不一定都發生動脈粥樣硬化，說明本病病因和發病的錯綜復雜性。
發病機理 至今尚無完全一致的意見。主要有下列幾種學說。
內皮損傷反應學說 認為血管內皮損傷在動脈粥樣硬化的發病中是關鍵的始動因素。引起內皮損傷的因素很多，如缺氧、中毒、血液動力學因素、血管活性物質（如兒茶酚胺）、高脂血癥、感染等均可引起內皮發生結構或功能改變，致使內皮通透性增加，同時內膜下膠原暴露於血流中，血小板在損傷部位粘附、聚集。血小板、單核細胞及血漿成分和損傷的動脈壁相互作用，釋放肽類物質，從而導致SMC從動脈中層向內膜遷移、增生；同時，結締組織也增生；血漿脂蛋白在細胞內和結締組織間積聚，最終形成粥樣斑塊。
脂質滲入學說 流行學、病理學、細胞生物學及動物實驗均證明：①血漿膽固醇水平持續升高可導致人和動物產生典型的進行性動脈粥樣硬化病變；②血漿膽固醇低的人或動物則很少發生動脈粥樣硬化，根據這正反兩方面事實，許多學者觀察到動脈粥樣硬化病變中的脂質就是血漿中的脂質通過內皮間隙滲入動脈內膜，或通過內皮損傷處進入動脈壁。脂質積聚於 SMC內外。目前有較多證據表明，LDL可通過SMC或巨噬細胞膜上的受體或非受體途徑進入細胞內導致脂質沉積。LDL增高本身也可引起內皮損傷及血小板聚集。因此血液中富含膽固醇的脂蛋白持續增高和滲入動脈內膜對動脈粥樣硬化發生和發展起重要作用。
血栓形成學說 認為本病最初是由於小的附壁血栓覆蓋在動脈內膜或內膜損傷區，以後平滑肌細胞增生，血栓機化，並逐漸增大形成纖維斑塊。病變中的脂質可能來自血漿中的脂質，也可能為血栓中血小板、白細胞的降解產物。
單克隆學說 由一個細胞分裂、繁殖所形成的細胞群稱為單克隆。有人通過生物化學研究，發現大多數動脈粥樣硬化斑塊含有同一種6-磷酸葡萄糖脫氫酶同功酶，因而認為病變中增生的細胞均來自同一單個母細胞（平滑肌細胞）。轉變因子如病毒、化學、物理因子或遺傳缺陷可能引起最初的粥樣硬化病變。目前對這一學說仍有爭議。
對動脈粥樣硬化的研究已進展到細胞及分子水平，認識到動脈壁的細胞和血液有形成分子在發病中所起的主動作用。
目前多數人認為單用某一學說不能充分解釋動脈粥樣硬化的發生和發展，而應將各種學說結合起來。其中內皮損傷，血漿富含膽固醇的LDL增高並滲入動脈內膜以及刺激SMC遷移及增生是最重要的因素。
病理解剖 本病主要累及彈力型和肌型動脈，如主動脈、髂動脈、股動脈、冠狀動脈、腎動脈及主動脈其他分支。病變常位於血管分支開口的內側，或血管固定於周圍組織的部位，根據粥樣硬化的病變程度和發展過程可分為脂紋期、纖維斑塊期和粥樣斑塊期。多數學者認為，脂紋是病變的最早期變化，為動脈內膜表面平坦或稍隆起變厚的斑紋，一般長約1～2mm，常見於兒童甚至嬰兒，此期病變對機體無影響，當致病因素消除後，脂紋可消退。若疾病繼續，脂紋周圍特別是其表面結締組織增生，即形成突出於內膜表面的纖維斑塊，斑塊深層含有脂質。纖維斑塊可見於15～20歲以後的青年及中老年，若致病因素去除，纖維斑塊亦有可能逆轉成脂紋，甚至內膜可變正常。但若疾病繼續進展，結締組織增生，深層富含脂質的結締組織及SMC壞死，形成粥樣物質，表面為結締組織覆蓋，從而形成粥樣斑塊。粥樣斑內可能出血，表面可形成潰瘍或血栓，進而血腫機化、鈣化，以致斑塊加大，突向管腔，最終導致管腔狹窄，甚至完全堵塞。粥樣硬化斑塊為不可逆的病變。
動脈粥樣硬化對機體的影響 主動脈病變雖很嚴重，但因其管徑粗，常不引起血流障礙，盡管內膜粗糙，但由於血流急速，不易形成繼發血栓。病變嚴重處，可形成動脈瘤，偶見動脈瘤破裂發生致命性大出血。主動脈根部的瘤樣擴張可累及主動脈瓣及瓣環而引起主動脈瓣膜病。
冠狀動脈易發生粥樣硬化，可累及一支或多支冠狀動脈，病變可以是局限性或彌漫性。當管腔面積狹窄達50％以上時，能引起心絞痛。管腔突然完全堵塞而側支循環又不良時，可引起急性心肌梗死。冠狀動脈病變廣泛，長期慢性缺血，營養不良，心肌可發生萎縮、間質增生，稱為心肌硬化，或稱缺血性心肌病，患者可出現充血性心力衰竭。
腦動脈粥樣硬化一般發生在40歲以後，常繼發腦血栓形成。不少患者由於形成動脈瘤而引起腦出血。病變嚴重者可發生腦軟化。
腎動脈粥樣硬化相對較少，病變如在腎動脈開口處，腎缺血可引起腎組織萎縮，間質纖維組織增生，嚴重者腎臟明顯縮小，稱動脈粥樣硬化固縮腎，患者出現慢性腎功能衰竭。
四肢動脈粥樣硬化，常以下肢動脈病變嚴重，由於四肢動脈側支循環較豐富，一般不引起癥狀。當較大的下肢動脈嚴重狹窄時，可出現間歇性跛行，患者可於行走時感覺腿痛，休息時緩解。
防治 應從青少年時期開始，針對與發病有關的風險因子，一方面積極預防其發生；另一方面對已發生粥樣硬化者，力爭逆轉或阻止病變進展。
① 合理的膳食。除傢族性高脂血癥外，合理的膳食對預防或降低血脂均有療效。膳食的總熱量勿過高，熱量過高，超過機體需要，則可導致肥胖。一般來說，要避免過多食用動物性脂肪及含膽固醇或熱量高的食品，如肥肉、動物內臟、蛋黃、奶油、無鱗的魚類、巧克力等，而且要限制碳水化合物入量，包括米、面、糖類制品、淀粉等。攝入過多，在體內可轉變成脂肪而存積於組織內，或造成高脂血癥。應提倡經常食用蔬菜、瓜果、豆類食品。食油應選用豆油、菜子油、玉米油、麻油等含大量不飽和脂肪酸的植物油，這樣可促進膽固醇代謝，降低血膽固醇含量。
② 戒煙是防治動脈粥樣硬化的重要措施。還要防止過量飲酒，特別是烈性酒類。經常飲用淡茶對預防動脈粥樣硬化有幫助。
③ 避免過度精神緊張，經常保持精神愉快。特別是中老年患者應妥善安排工作。
④ 堅持有規律的體育鍛煉。體力活動有助於降低血壓，降血脂，增強纖維蛋白溶解，增進血液循環，減少血栓形成，對肥胖者尚可減輕體重，但已有冠心病者，其體力活動應量力而行。
⑤ 治療高血壓、糖尿病、甲狀腺功能低下、腎病綜合征等易致動脈粥樣硬化的疾病。
⑥ 降血脂藥物。降低已增高的血脂和減少脂質產生。目前尚無理想的降血脂藥物，常用的有煙酸和煙酸肌醇酯可降低VLDL和LDL濃度，提高HDL水平，但因有副作用而不能大劑量應用，從而影響療效。安妥明（冠心平）能顯著降低VLDL及甘油三酯含量，還可抑制血小板聚集。由於副作用較嚴重，長期服用不易耐受。消膽胺是陰離子交換樹脂，在腸道不被吸收，並可與膽酸絡合，膽酸重吸收隨之減少，促使膽固醇轉變為膽酸，從而可降低血漿膽固醇含量。亞油酸丸、脈通、益壽寧系不飽和脂肪酸，可促進膽固醇代謝，因而可降低膽固醇含量。二甲苯氧戊酸（又名諾衡）是一有效降血脂藥，可降低膽固醇及甘油三酯，升高 HDL。其作用機制尚不太清楚。副作用少。其餘降血脂藥物的應用，見降血脂藥。
⑦ 抑制血小板聚集的藥物。阿司匹林單用或和潘生丁合用，可防止血小板聚集，預防血栓形成。
⑧ 介入性治療及外科治療。動脈搭橋術和動脈成形術已被廣泛用來治療動脈粥樣硬化病變，適用於四肢動脈、腎動脈、冠狀動脈嚴重狹窄的患者，經手術治療，患者臟器缺血的癥狀可明顯緩解。
激光血管成形術也為介入性治療的一種，為近年來用激光蒸化動脈粥樣硬化斑塊的一項新技術。將特制的光導纖維導管送入動脈粥樣斑塊處，然後將激光能量輸入病變處，短時間內粥樣斑塊即被蒸化，而使狹窄的管腔再通。由於激光可損傷動脈壁，動脈穿孔率還較高，故目前該項技術仍在不斷改進。