第二信使

　　細胞內的一類物質，可將細胞外傳入的資訊轉變成細胞內的資訊，並使其傳遞下去，最終引起細胞應答。它們的數目有限，但作用很大。許多激素、神經遞質、生長因數及藥物配體等，對細胞生物過程的調節，都必須通過第二信使對資訊的轉遞才能表現出來。

　　第二信使學說是E.W.薩瑟蘭於1965年首先提出。他認為人體內各種含氮激素（蛋白質、多肽和氨基酸衍生物）都是通過細胞內的環磷酸腺苷(cAMP)而發揮作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等為第第一信使。已知的第二信使種類很少，但卻能轉遞多種細胞外的不同信息，調節大量不同的生理生化過程，這說明細胞內的信號通路具有明顯的通用性。

　　具備第二信使作用的物質　除cAMP外，還有環磷酸鳥苷(cGMP)、鈣離子(Ca²⁺)以及20世紀末確認的三磷酸肌醇(IP₃)和甘油二酯(DG)。cAMP、cGMP和Ca²⁺都廣泛分佈於機體各種組織細胞及體液中，IP₃和DG是細胞膜內磷酯酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP₂)的成分。

　　cAMP和cGMP是由腺苷環化酶和鳥苷環化酶分別作用於腺苷三磷酸(ATP)和鳥苷三磷酸(GTP)轉變而來，磷酸二酯酶能把cAMP和cGMP轉變成無活性的5'-AMP和5'-GMP。在正常情況下，環化酶和磷酸二酯酶的活性大小，決定瞭這兩種第二信使的濃度。

　　cAMP生理作用的特點為：①傳遞不同的細胞外信息，表達不同的生理效應。如下丘腦的生長激素(GH)的釋放。而垂體後葉的抗利尿激素 (ADH)，則通過cAMP促進腎臟對水的回吸收。②介導不同的激素發揮相似的作用。如腎上腺素和胰升糖素，都能通過cAMP增加糖原分解，抑制糖原合成。③介導一種激素發揮不同的作用。如促腎上腺皮質激素(ACTH)作用於腎上腺皮質，使cAMP增加，促進類固醇激素合成。但ACTH還可以通過cAMP促進脂肪分解。

　　作為第二信使，cAMP不單是對細胞外信息起轉遞作用，而且能使信息量得到顯著放大。如cAMP介導的下丘腦－垂體－甲狀腺系統，從下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)開始，經過刺激垂體分泌促甲狀腺素(TSH)，到甲狀腺分泌甲狀腺素 (T₄)，經過3級連續反應，信息量擴大近1000萬倍。

　　細胞內Ca²⁺來源於細胞外液，分為兩部分：①細胞漿Ca²⁺；②亞細胞結構（內質網、線粒體）中Ca²⁺，這一部分組成細胞內Ca²⁺庫。Ca²⁺對維持正常的生命活動具有重大意義。它在細胞內的主要生物功能是起第二信使作用。Ca²⁺在細胞漿中的濃度為10^-7mol/L(10^-7M)，在細胞外液和某些細胞器(內質網、線粒體)內的濃度則高達10^-3mol/L(10^-3M)。在正常情況下，細胞必須維持Ca²⁺這樣一種高濃度差，以發揮正常生理作用。

　　cGMP雖然也被看作是第二信使，但它在細胞內的確切作用並不很清楚。催化 GTP變成cGMP的鳥苷酸環化酶，通常不與受體相聯。而cGMP的形成常與磷酸肌醇酯通路的活化同時發生。cGMP雖然能使某些蛋白質磷酸化，但這些蛋白質的功能尚不清楚。盡管如此，cGMP在某些情況下似乎還是起第二信使的作用，如在黑暗中，視網膜細胞內高水平的cGMP能保持細胞膜Na⁺通道的開通，心鈉素通過增加cGMP在細胞內的濃度，使血管平滑肌松弛，借以調節血壓。

　　第二信使的作用方式　一般有兩種:①直接作用。如Ca²⁺能直接與骨骼肌的肌鈣蛋白結合引起肌肉收縮；②間接作用。這是主要的方式，第二信使通過活化蛋白激酶，誘導一系列蛋白質磷酸化，最後引起細胞效應。

　　由第二信使介導的細胞內信號通路　主要有兩種：

　　以cAMP為第二信使的通路　發現最早，瞭解最詳細。這一通路的信息傳遞包括如下步驟(圖1):外部信號（激素等）與細胞膜上特異受體結合，在 GTP參與下，通過激活G-蛋白，影響腺苷環化酶活化（以上在細胞膜內進行），該酶使ATP轉變為cAMP，cAMP刺激A-激酶，A-激酶將特異蛋白質磷酸化，最後激起細胞效應（以上在胞漿內進行）。腎上腺素作用於脂肪細胞時，即循上述信號傳遞路線，最終將脂肪酶磷酸化，促進脂肪的分解代謝，釋放出能量。對於某些組織細胞，cAMP通路引起的細胞應答，是通過調節細胞內Ca²⁺水平實現的。如腎上腺素對心肌的作用即屬於此。

　　包括IP₃、DG和Ca²⁺為第二信使的聯合式通路　80年代後逐漸被公認的磷酸肌醇酯通路的信息傳遞如圖2。外部信號與細胞膜受體結合，通過G-蛋白活化PIP₂磷酸二酯酶 (PDE)，該酶將PIP₂裂解為第二信使IP₃和DG。IP₃是水溶性，進入胞漿後引起胞漿內質網中貯存的Ca²⁺釋出，使胞漿Ca²⁺濃度升高。Ca²⁺與鈣調素結合，激活蛋白激酶。DG則仍留在膜內，將C-激酶活化。IP₃和DG組成這一通路的兩個分支，最後都引起有關蛋白質的磷酸化，導致細胞的應答。

　　兩條主要信息通路的共同點　包括兩方面：①位於細胞膜表面的受體蛋白，接受細胞外的信息，通過細胞膜，由一種依賴於GTP的G-蛋白，將位於細胞膜內表面的“放大酶”激活，然後該酶使第二信使的前身物轉變成第二信使。②信息在細胞內傳遞，最終都表現為第二信使誘導細胞內靶蛋白成為有活性的磷酸化形成，引起細胞效應。

　　若細胞外的信息分子發生異常，細胞膜上受體出現障礙，或受體後某個環節有缺陷，都將破壞信息的正常傳遞，從而導致第二信使代謝異常。如原發性甲狀旁腺功能亢進時，由於甲狀旁腺激素(PTH)分泌增多，引起腎臟內cAMP產生過多，導致血、尿中cAMP明顯升高。心律不齊及急性心肌梗死時，血中cAMP增加，而動脈粥樣硬化時可見cAMP下降。急性胰腺炎時，胰腺組織中Ca²⁺堆積。細胞膜的病變能引起IP₃和DG代謝異常。

　　能起第二信使作用的物質，可能不止上述幾種。由第二信使介導的信息傳遞通路十分復雜，完全搞清尚需大量研究工作。

　　cAMP、cGMP、IP₃和DG均可用放免法測定，體液中的Ca²⁺可用火焰光度法及電位法測定，細胞內的Ca²⁺可用熒光法檢測。

　　

參考書目

　C.Hinrich & S.Joachim，Cyclic3'，5'-nucleotides:Mechanisms of Action，Wiley，London，1977.