1929年3～6月蔣介石同桂系李宗仁、白崇禧爭奪兩湖等地盤的戰爭。1928年，以李宗仁為首的桂系集團已據有兩湖和河北、平、津、唐等地盤，又得到廣州政治分會主席李濟深的支持，勢力迅速擴展，直接影響蔣介石建立獨裁統治。蔣桂矛盾異常尖銳。1929年2月19日，桂系見湖南省政府主席魯滌平日漸親蔣，決定先發制人，由以李宗仁為主席的武漢政治分會決議撤免魯的職務，以何鍵繼任；並派葉琪等部進軍長沙。蔣介石以此為藉口，組織討逆軍，於3月26日下令討伐桂系，戰爭由此發端。
蔣介石派唐生智赴河北唐山接收其被白崇禧收編的舊部兩個師，迫白外逃。將李濟深騙拘南京，拆散粵、桂聯盟。自任討逆軍總司令；以何應欽為參謀總長；令朱培德任第一路總指揮，由江西進攻武（漢）、長（沙）鐵路沿線，阻止桂軍南逃；劉峙任第二路總指揮，由皖鄂邊境沿長江西攻武漢；韓復榘任第三路總指揮，由河南沿平漢路南下夾擊武漢；並有海軍和空軍配合作戰。自3月27日投入戰鬥，至4月2日先後占領武穴、羅田、黃岡、青山等地。4日，桂系將領胡宗鐸等在李明瑞、楊騰輝倒戈投蔣的不利形勢下，放棄武漢，退守鄂西。5日蔣軍進入武漢。21日胡宗鐸等人通電下野，武漢戰事結束。
蔣介石占領武漢後，為根本鏟除桂系，下令進攻廣西：以棄桂投蔣的何鍵為第四路總指揮，由湘南攻桂林；陳濟棠為第八路總指揮，由粵西取梧州；龍雲為第十路總指揮，由滇經黔攻柳州。5月25日，何鍵占領桂林、平樂。21日，陳濟棠在廣東蘆苞、白泥一帶擊敗李宗仁、白崇禧逃回廣西後組織的“護黨討賊軍”主力。6月2日，何、陳聯軍攻占梧州，進逼南寧。27日蔣軍李明瑞部占領南寧，李宗仁、白崇禧等逃往香港，廣西作戰結束。蔣桂戰爭加強瞭蔣介石的統治實力。