中國漢至十六國管理西域的最高行政機構。西元前2世紀中張騫通西域以後，開闢瞭中外交通的道路，武帝元狩二年（前121）駐牧河西走廊的匈奴混邪王降漢，漢陸續在其地置酒泉（今甘肅酒泉）等4郡，為進一步經營西域奠定瞭基礎。從此自敦煌（今甘肅敦煌）至鹽澤（今新疆羅佈泊窪地）修築亭障，在輪臺（今新疆輪臺東）、渠犂（今新疆庫爾勒、尉犁西）進行屯田，派遣使者校尉領護，為朝廷派往西域的使者提供保護和後勤補給。宣帝時，遣衛司馬使護南道鄯善（今新疆若羌東）以西諸城國，神爵二年（前前60）以護鄯善以西使者鄭吉並護北道，因總護南、北道，故號稱都護，“都”即為大、總之意，為西域都護正式設置之始，史稱“漢之號令班西域矣，始自張騫而成於鄭吉。”（《漢書·西域傳》）都護一稱，是騎都尉、諫大夫等原有官職以外加領的官銜，故稱加官，職位相當於郡太守。開幕府，下屬有設副校尉、丞各一人，司馬、候、千人各二人，副校尉俸比二千石。都護府設在西域中心烏壘城（今新疆輪臺東），土地肥沃，與渠犂田官相近，可屯墾自給。統轄玉門關、陽關（均在今甘肅敦煌西）以西、蔥嶺（今帕米爾高原）以東的婼羌、鄯善、且末等三十六國，其中僅大宛（今烏茲別克斯坦錫爾河上遊費爾幹納一帶）在蔥嶺以西，並督察不屬都護的烏孫（今伊犁河流域）、康居（今哈薩克斯坦南部）諸國。所謂國大都是一個或幾個綠洲城邑，至哀帝、平帝時分裂為五十五國。漢雜用漢朝及少數民族習慣官制名稱，任命當地各級酋長為譯長、城長、君、監、吏、大祿、百長、千長、都尉、且渠、當戶、將、相、侯、王，並頒發漢朝印信。都護有便宜用事職權，主要職責是鞏固國防，行施主權，維護地方穩定，保衛交通道路，並不追求經濟利益和幹涉當地具體事務。元帝時，又置戊己校尉屯田車師前王庭（今新疆吐魯番東）。西漢一代，西域都護十八人，其中見於史冊的十人，有宣帝時的鄭吉，元帝時的韓宣、甘延壽，成帝時的段會宗、韓立、廉褒、郭舜，平帝時的孫建、但欽，新莽時的李崇。新莽時國傢動亂，波及西陲，西域都護府遂廢。
東漢初，西域諸城國要求內屬，復置都護，但沒有成功。西域都護一度中斷六十五年，直至永平十六年（公元73）朝廷始在伊吾廬（今新疆哈密西北）置宜禾都尉進行屯田，遂通西域。十七年始置都護、戊己校尉。建初元年（公元76）西域不寧，撤還戊己校尉，不復置都護。永元三年（公元91）班超再定西域，被任為都護，駐龜茲它乾城（今新疆庫車東），並復置戊己校尉，駐高昌壁（今新疆吐魯番東高昌故城）。九年都護班超派遣甘英出使大秦（羅馬帝國），到達條支境內的今波斯灣隅。永初元年(107)因西域背叛，又廢都護。史稱“三絕三通。”（《後漢書·西域傳》）延光二年(123)班勇以西域長史平定西域，遂以西域長史行都護之職，此時蔥嶺以西的大宛等國已與都護斷絕。魏晉時，或置西域長史，或置西域校尉，十六國後涼又曾一度置西域大都護，鎮守高昌。唐代改置為安西、北庭都護府。