密西西比河最長支流。由傑弗遜河、麥迪森河和加拉廷河在蒙大拿州西南部匯合而成。流經美國中西部7個州，在聖路易斯以北24公裡處註入密西西比河，全長3725公裡，以傑弗遜河源頭雷德羅克湖起算，則長達4125公裡。流域面積137.2萬平方公裡，其中6600多平方公裡在加拿大境內。從源頭至米爾克河口為上遊，穿越洛磯山區，多峽谷，河谷深約240～310米；大瀑佈城附近形成一連串急流、瀑佈，在16公裡流程內落差達187米。米爾克河口至蘇城為中遊，河谷深達90～120米。。從蘇城至河口為下遊，流經平原，河谷淺而開闊。沿途接納的主要支流有黃石河、小密蘇裡河、懷特河、普拉特河和堪薩斯河等。河水依靠高山雪水和雨水補給。上遊流經半幹旱地區，年降水量不足380毫米，下遊增至1000毫米。水源季節變化大，流量變化極端。河口年平均流量為1812立方米/秒。6月形成最高水位，河水可升高9米以上，最大流量25488立方米/秒；冬季水位極低，最小流量119立方米/秒。因流經黃土區，土壤侵蝕嚴重，河流含沙量大，故有“大泥河”之稱。1944年美國國會批準密蘇裡河流域規劃。經過40多年的整治和開發，修建瞭佩克堡（蒙大拿州）、加裡森（北達科他州）、奧阿希、蘭德爾堡和加文斯角（均南達科他州）等100多個水壩和水庫，不僅控制瞭洪水泛濫，並在丹佛—科林斯堡間的科羅拉多山麓地帶開辟大片灌溉區，還改善瞭航運條件。從艾奧瓦州的蘇城到河口，已形成一條長1177公裡、水深2.7米、寬91米的內陸航道，除冬季結冰期外，全年通航7個半月。