肝

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　　發生和結構

　　　系統發生

　　　胚胎發生

　　　形態與結構

　　膽汁

　　　膽汁的成分

　　　膽汁的形成

　　　膽汁的作用

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　　　　促進脂肪的消化

　　　　促進脂肪分解產物的吸收

　　　　中和胃酸

　　　膽汁分泌的機制

　　代謝功能

　　　在蛋白質代謝中的作用

　　　在糖代謝中的作用

　　　在脂類代謝中的作用

　　　在膽色素代謝中的作用

　　　在維生素代謝中的作用

　　　在激素代謝中的作用

　　生物轉化功能

　　再生

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　　脊椎動物消化系統中最大的腺體和最重要的代謝、生化轉化器官。它是系統發育到一定階段的動物胚胎早期分化形成的。肝結構和功能復雜，幾乎參與體內的一切代謝過程，其中發生的化學反應約有500種以上；所以，人們把肝叫做“綜合性高效率的生化工廠”，也被譽為“物質代謝中樞”。肝的再生能力很強。

發生和結構

　　系統發生　原生動物、海綿動物和腔腸動物等的細胞僅有極原始的分化。待進化到瞭扁形動物，才開始出現能產生消化酶的腺細胞。發展到軟體動物和甲殼動物，其原腸胚的中腸向外膨大形成盲囊，並逐步分化成為能分泌消化酶的、具有消化、吸收、貯存和分泌等功能的腺體，叫做“肝胰”，其中結構致密部分叫“肝區”，結構疏松部分叫“胰區”（見胰）。昆蟲綱的情況也大體類似，其內胚層演化而來的中腸，分為3～4分段，分別叫做第1～4胃，向外突出部位形成2～6個胃盲囊。

　　原索動物代表──文昌魚在系統發育過程中處於無脊椎動物向脊椎動物過渡的階段，它的受精卵發育4～5天後，消化管中部向外突起，形成盲囊性結構，即較原始的肝。

　　脊椎動物與環境的物質交換更為復雜，肝進化更趨完善，魚類、兩棲動物到哺乳動物的肝結構和功能是大同小異的。

　　胚胎發生　人胚第四周，前腸末端腹側壁內胚層細胞增生，向外長出一囊狀突起，叫做肝憩室，它是肝、膽囊和膽管的始基。肝憩室發育增大，長入橫膈內，其末端膨大分為頭、尾兩支。頭支細胞增生形成許多不規則的細胞索，即肝索。與此同時，橫膈內的卵黃靜脈和臍靜脈在肝內也分支形成血管網。肝索逐漸發育成肝板，血管網分化為肝血竇，橫膈內的間充質分化為肝間質。肝憩室的尾支發育成膽囊和膽囊管，肝憩室和十二指腸相連接的部分發育成總膽管，其開口最初在十二指腸的腹側壁，隨著十二指腸的轉位，以及腸右側壁的生長較左側快，總膽管開口漸移向十二指腸背內側壁，並與胰導管合並。

　　形態與結構　脊椎動物的肝由兩葉或多葉組成。人肝有4葉，肝下附有膽囊。肝內有毛細血管和毛細膽管也叫膽小管，進入肝的有門靜脈和肝動脈，出肝的有肝靜脈和膽管。

　　肝的表面覆蓋一層漿膜，其下是膠原纖維和彈性纖維組成的纖維囊，有肝門處增厚，隨血管和肝分支進入肝實質，構成肝支架，將肝分隔為許多肝小葉。每個肝小葉是一個不規則的多邊棱柱體。中軸有一條中央靜脈，周圍肝細胞呈放射狀長索樣，排列成肝索，或呈立體板狀結構，叫做肝板，這些結構彼此吻合，連接成網。肝索之間的血管腔隙叫竇狀隙。相鄰肝細胞凹陷形成膽小管，匯集成膽管，它運送肝細胞所分泌的膽汁。竇狀隙相當於其他組織的毛細血管，管壁主要由具有內吞作用的內皮細胞構成，這些細胞間空隙較大，通透性高，易與肝細胞進行物質交換。竇狀隙內含有吞噬作用的星形細胞，也叫庫普費爾氏細胞，肝依靠它攝取和清除血液中的異物。竇狀隙還含有脂肪貯存細胞。來自肝動脈和門靜脈的血液經竇狀隙流向肝小葉內的中央靜脈。(見彩圖)

人的肝、胰 李瑞端繪

　　肝內有淋巴管，位於竇狀隙與肝細胞之間有肝淋巴間隙，也叫迪塞氏間隙，它接受肝產生的大量淋巴，特點是其中含大量血漿蛋白。幾個相鄰的肝小葉間三角形或橢圓形區域內，有一組管道，即肝小葉間的動、靜脈，肝小葉間膽管(肝管分支)和肝小葉間淋巴管以及神經纖維集中通過門區。交感神經和迷走神經分支進入肝，和血管、膽管伴行於結締組織內。

　　肝細胞是高度分化的細胞；其數量和體積約占肝實質的70～80％。細胞呈不規則的多面體，體積較大，內有許多細胞器。其中光滑內質網量為粗糙內質網的2～3倍，含有參與脂類、膽汁酸合成及生物轉化的酶類，是各種藥物和毒物的代謝場所。粗糙內質網表面的核蛋白體參與蛋白質合成。肝細胞中的溶酶體含許多水解酶類，它還具有吞噬、貯存、消化異物及運輸代謝產物的作用。線粒體的數量多，約占細胞體積的20％，其中含有與細胞呼吸有關的酶，以及三羧酸循環和脂肪氧化等酶。高爾基器的體積約占細胞的10％，主要分佈在核和膽小管之間，其功能與合成蛋白質，貯存、加工和排出脂蛋白，分泌、濃縮、輸送及排泄膽汁等有關。肝細胞的圓形過氧化酶體（微體）數量僅次於線粒體，約占細胞質體積的1～2％，成群分佈於滑面內質網附近，內含占微體蛋白質40％的過氧化氫酶和過氧化物酶，故對體內代謝過程產生的過氧化氫有解毒作用。此外，微體還有氨基酸氧化酶，黃嘌呤氧化酶等。

膽　汁

　　味苦的有色液體，由肝分泌。顏色因動物種類不同而異，決定於膽色素的種類和濃度。肝最初分泌的膽汁叫做肝膽汁，水分較多，約占96～97％，固體物較少，約3～4％，故較稀。在消化間期，由於總膽管末端括約肌的緊張性高，阻力大，因此肝膽汁大量進入舒張的膽囊內，膽囊能吸收水和電解質等，從而使肝膽汁濃縮，貯存於膽囊內而被濃縮的膽汁叫做膽囊膽汁。

　　膽汁的成分　膽汁的有機成分主要為膽鹽、磷脂、膽固醇、膽色素、蛋白質和粘液等，它們占膽汁固體物總量的60％以上。肝可從膽固醇合成兩種膽汁酸，即膽酸和鵝脫氧膽酸，兩者約占膽汁酸總量的80％，其餘的20％為脫氧膽酸。這些遊離膽汁酸與甘氨酸和牛磺酸結合形成各種結合膽汁酸，它們在腸內常以膽鹽（鈉鹽）形式存在。膽汁酸在腸管下段受細菌作用，變成脫氧膽酸和石膽酸隨糞便排出。

　　肝的星形細胞分泌膽紅素葡糖醛酸脂。膽紅素主要來源於紅細胞崩解後的血紅蛋白。血紅蛋白的鐵卟啉化合物分解產物為膽色素，主要是膽紅素，膽綠素是膽紅素的氧化產物，為鳥類膽汁中的主要色素。此外尿膽素原或糞膽素原是膽紅素的還原產物，通過氧化作用產生尿膽色素或糞膽色素。膽青素和膽褐素則由膽綠素氧合而來。

　　膽汁中含膽固醇，肝合成膽固醇的能力很強，肝每日把膽固醇氧化成膽汁酸的量約占全身膽固醇代謝總量的一半，另一半膽固醇作為膽汁成分，經膽道系統進入膽囊或排入小腸。膽汁中的磷脂主要是卵磷脂，如食物中膽堿供應不足，會使肝合成的卵磷脂減少。在膽汁中，膽汁酸、卵磷脂和膽固醇及鈉可以聚合起來成為聚合體叫微膠粒。膽汁中的粘液為糖蛋白，膽汁中還含少量激素、酶和尿素。

　　膽汁中的無機物以鈉、碳酸氫鹽和氯最多，其次為鉀、鈣、鎂和硫酸鹽。有微量磷酸鹽和可檢量的鐵、銅、鋅等。膽汁中電解質的成分與其流速有關，當流速加快時，HCO₃^-濃度明顯升高，而Cl^-濃度下降。盡管膽汁流速、電解質組成與收集膽汁樣品的時間等有明顯的差異，但各膽汁的滲透濃度卻無明顯變化，而與血漿的容積摩爾濃度(osmolarity)基本上相同，這與膽汁中形成的、大的微膠粒有關，因為微膠粒的分子顆粒大而滲透活性很低。

　　膽汁的形成　肝膽汁按其產生的部位可分為毛細膽管膽汁和導管膽汁。前者由毛細膽管（即肝細胞）分泌；後者則由膽管系統（包括膽管和小膽管）的上皮細胞分泌。肝膽汁如按其形成過程是否依賴膽汁酸，可分為依賴膽汁酸部分(BADF)和不依賴膽汁酸部分(BAIF)。肝細胞能產生這兩部分膽汁肝細胞都能分泌。肝細胞主動轉運膽汁酸到毛細膽管內，使毛細膽管內形成一定的滲透壓，從而驅使水和電解質進入膽小管。肝細胞的這種主動轉運與其膜上載體有關，此載體耦聯轉運Na⁺和負離子（膽汁酸和HCO₃^-等）進入細胞，也與肝細胞側膜的鈉泵有關，鈉泵可將細胞內Na⁺泵至細胞間隙維持細胞內外鈉濃度的梯度，以便於載體耦聯轉運Na⁺和負離子進入細胞內部。此外相鄰肝細胞膜連接處的緊密連接也起重要作用，血漿中的Na⁺和水可用滲透壓差而通過緊密連接進入毛細膽管。緊密連接作為帶負電的生物屏障，還可阻止毛細血管內的負離子逆向擴散到血液。雌激素可使緊密連接的通透性增加（見細胞間連結）。

　　膽管和毛細膽管的上皮細胞也分泌水和電解質，但不分泌膽汁酸。導管膽汁的形成機制可能也涉及到離子的主動轉運和酶促反應。促胰液素可刺激導管膽汁的分泌量增多，其中HCO₃^-的濃度增加，但這一反應受碳酸酐酶抑制劑醋唑磺胺的抑制。膽管系統還可以重吸收水和電解質，從而使肝膽汁濃縮，這種重吸收作用在膽囊切除後表現得更為明顯。

　　膽汁的作用　促進脂肪的消化　其機制如下：①膽汁酸和磷脂均為有效的乳化劑，使大分子脂肪乳化成直徑3～10微米的脂肪微滴，從而增加瞭脂肪受酶作用的表面積。②膽汁乳化脂肪也就增加瞭脂肪－水的界面，從而有助於脂肪酶發揮作用。③脂肪酶裂解脂肪為脂肪酸和甘油一酯後，這些水解產物又可反饋地抑制脂肪酶的活性。然而，膽汁中的膽鹽，磷脂可與脂肪酸和甘油一酯聚合成為微膠粒，使脂肪水解產物的抑制作用喪失。④胰液中的輔脂酶隻有膽鹽存在時，才能與脂肪酶結合，從而防止膽鹽對脂肪酶的表面破壞作用。

　　促進脂肪分解產物的吸收　在小腸上皮細胞的表面有一靜水層。脂肪分解產物如脂肪酸和甘油一脂必需通過靜水層，才能到達吸收細胞的表面而被吸收，然而脂肪酸是不溶於水的，但它可與膽汁中某些成分聚合成溶於水的微膠粒，從而使脂肪酸等通過靜水層的速度增加100～200倍，這就有利於脂肪的吸收。

　　中和胃酸　肝膽汁pH為7.2～7.7，膽囊膽汁pH為5.6～7.4，當pH為1～2的胃酸進入小腸與膽汁相遇，就有一部分中和。

　　膽汁分泌的機制　膽汁酸可抑制肝合成新的膽汁酸。在正常情況下，每次膽汁酸的腸肝循環中，如果膽汁酸回肝的量減少，肝合成膽汁酸的速度就加快，膽汁酸池仍可以保持於正常，如果膽汁酸回肝的量增多，肝合成膽汁酸的速度將減慢。故肝合成膽汁酸受膽汁酸的負反饋控制，但是，如果向血管內註射膽汁酸或膽鹽，則有利膽作用，即使膽汁分泌量增加，這是由於大量膽汁酸被肝細胞攝取，轉運入毛細膽管所致。肝內的某些代謝產物如膽色素則通過膽汁而排出體外。膽汁分泌受膽汁酸、神經和胃腸激素的控制。

　　膽汁酸是一種有效的利膽劑，脫氧膽酸的利膽作用最強。肝分泌的膽汁酸來源於腸－肝循環和肝內重新合成的膽汁酸。正常情況下，膽汁排入小腸，約有95％的膽汁酸在回腸末段被重吸收，被吸收的膽汁酸被肝細胞攝取轉至毛細膽管。此外還可影響肝合成膽汁酸，肝細胞合成膽汁酸的限速酶是膽固醇7-α-羥化酶，膽汁酸可抑制該酶的活性。新合成的和由血液轉運來的膽汁酸，再進入膽管系統，排入小腸。被腸特別是回腸末段吸收入血液，又轉運至肝，這種循環過程叫做膽汁酸的腸－肝循環，每次循環約有3～4％的膽鹽進入結腸，被細菌分解，隨糞便排出體外。

　　調節膽汁分泌的胃腸激素以促胰液素作用最為明顯，促胰液素作用於膽管系統的上皮細胞，使其分泌水和碳酸氫鹽，而膽鹽含量不增加，這種利膽作用叫做水利膽。膽囊收縮素也能刺激膽汁分泌，它引起膽汁中水和碳酸氫鹽量的增加，其作用與促胰液素相似但較弱。此外，含硫酯基的17肽胃泌素、雨蛙肽、胰高血糖素和胰島素也都有些利膽效應。

　　切斷狗頸部迷走神經，使其變性，4～5天後，再刺激迷走神經的外周端，可見肝膽汁分泌量稍有增加。假飼狗隻引起胃液分泌而無膽汁分泌，說明在自然情況下迷走神經對肝膽汁分泌的刺激作用很弱。

代謝功能

　　在蛋白質代謝中的作用　肝細胞除合成自身的蛋白質外，還能合成血漿蛋白，包括白蛋白、纖維蛋白、α-球蛋白和β- 球蛋白、各種脂蛋白、凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，補體和各種運載蛋白，如銅、鐵和某種激素的運載蛋白。

　　肝在氨基酸的分解代謝中也起重要作用，氨基酸的脫氨、脫羧、脫硫及轉甲基作用，都在肝內進行。含氮物質轉變成尿素也主要在肝內進行（見氨基酸代謝）。

　　在糖代謝中的作用　肝是調節血糖濃度相對恒定的重要器官，當血中葡萄糖濃度升高時，肝即將葡萄糖合成肝糖原，並貯存起來；反之，當血糖濃度降低時，肝糖原即分解為葡萄糖進入血液，以維持血糖的正常濃度。肝對以葡萄糖為重要代謝燃料的組織供應葡萄糖，供應途徑有兩：一為肝糖原分解；另一為通過糖原異生作用，產生6-磷酸葡糖，然後在肝內的6-磷酸葡糖酶的催化下轉變成葡萄糖。肝是糖原異生作用的主要器官，這種作用常在食物中糖供應不足或激烈的肌肉活動時發生。肝還可將單糖如甘露糖、果糖和半乳糖轉化為葡萄糖。

　　肝也是體內糖變脂肪的主要場所，但所生成的脂肪不能在肝內貯存，而是與肝細胞內的磷脂、膽固醇及蛋白質一起形成β脂蛋白入血，轉運到其他組織內貯存或利用。

　　在脂類代謝中的作用　肝能利用血脂合成脂蛋白，還能產生酮體。肝細胞的脂肪酶能水解吸附在肝細胞表面的三酯酰甘油(即脂肪)，遊離脂肪酸進入肝細胞，再合成脂肪，轉而組合成脂蛋白，並以極低密度脂蛋白(VLDL)形式入血，如合成發生障礙，脂肪將在肝內積聚，形成脂肪肝。肝氧化脂肪酸產生大量乙酰乙酰CoA，脂肪酸氧化產物乙酰CoA，也可以兩兩結合生成乙酰乙酰CoA，然後轉變成乙酰乙酸，部分被還原成β-羥丁酸，另一部分經脫羧生成丙酮，三者統稱酮體。乙酰乙酸和β-羥丁酸可被肝外組織再利用，而丙酮則經肺或隨尿排出。酮體生成的生理意義主要是：①在脂肪酸氧化分解生成酮體的過程中釋放較多的能量，以供肝代謝和完成各項功能的需要；②酮體是一些小分子有機化合物，可作心、腎、骨骼肌等的良好能源。

　　肝所分泌的膽汁有助於脂肪的消化、吸收。此外，肝還能合成磷脂和膽固醇，並能將膽固醇轉變為膽酸，作為合成膽汁酸的原料。肝可以排泄膽固醇，也可將膽固醇轉變為膽汁酸，這是體內膽固醇的兩個主要去向。

　　在膽色素代謝中的作用　肝細胞攝取膽紅素的能力很強。膽紅素在血液中與血漿蛋白結合成復合體，轉運到肝，幾乎全部被肝細胞攝取。進入肝細胞的膽紅素與特定的載體蛋白結合，生成葡萄糖醛酸膽紅素酯（通稱結合膽紅素）。膽紅素在內質網經結合與轉化後，變成極性較強的水溶性化合物，再經高爾基器、溶酶體的作用，最後排入毛細膽管，成為膽汁的一個組成部分。膽紅素由細胞排出是一主動過程，需要消耗能量，是肝內膽紅素代謝的限速步驟。

　　膽紅素隨膽汁進入腸腔後，在腸道細菌的作用下被還原成尿膽色素原和糞膽色素原。小量尿膽色素原被重吸收入血，經血液帶至肝，被攝取後，小部分以原形排入膽管，這一過程叫做膽色素的腸肝循環。少量尿膽色素原經體循環由腎排出，故尿中有尿膽色素原，經氧化成尿膽色素，使尿呈茶黃色。大部分糞膽色素原隨糞便排出體外，氧化成褐色糞膽色素。

　　在維生素代謝中的作用　肝所分泌的膽汁酸鹽是脂溶性維生素被腸吸收的重要條件。維生素 A、D、K、B₂、PP、B₆、₁₂等主要貯存於肝，而以維生素A的貯存量最多。肝細胞能將胡蘿卜素轉化為維生素A，將維生素D轉化為25-羥維生素D，它是維生素D活化的重要步驟之一。許多B族維生素也主要在肝內轉變為酶的輔基或輔酶，參與物質代謝。例如由維生素B₁變成輔羧化酶(焦磷酸硫胺素)，由維生素B₂合成黃酶的輔酶（黃素腺嘌呤二核苷酸及黃素腺嘌呤單核苷酸），由維生素PP合成輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ，由維生素B₆合成磷酸吡哆醛，由泛酸合成輔酶A等。肝還能將脫氧抗壞血酸還原為維生素C，從而有利於維生素C的利用。（見維生素）

　　在激素代謝中的作用　肝是滅活激素的主要器官。所滅活的激素主要有腎上腺皮質激素和性激素等類固醇激素。此外，胰島素、腎上腺素、甲狀腺激素及抗利尿激素等也主要在肝內滅活。血液中類固醇激素進入肝，在肝細胞內可被氧化，還原或羥化而失去活性，形成17-羥或17-酮類固醇化合物，並可與葡糖醛酸或硫酸結合成酯，小量從肝排出，大部分隨尿排出。許多胃腸激素如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素、血管活性腸肽等入血後，都通過肝門靜脈到肝，但肝並不是這些胃腸激素滅活的重要器官。

生物轉化功能

　　肝是體內重要的生物轉化器官。它能使毒性大的物質轉化為毒性小的物質，把溶解度低、不易排出的物質改造為溶解度大，容易通過膽汁或尿排出的物質。它可對體內產生的氨、從體外進入的醇、藥物和其他物質進行轉化，其轉化的方式為氧化、還原、水解和結合。例如，它使許多非親水物質如膽紅素和類固醇激素羥化，易溶，從而隨尿和膽汁排出；結合的方式最重要，結合劑主要有葡糖醛酸、硫酸、乙酰輔酶 A和甘氨酸等。同一種毒物或藥物入肝後，隨情況不同存在著解毒與致毒兩種可能，這主要決定於毒物的性質、劑量和肝本身的功能狀況。如連續引入必需由肝細胞代謝的藥物，將誘導代謝它們的有關酶合成增多。

再　生

　　在正常情況下，很少見到肝細胞的分裂相。但在肝受損傷後，特別是在肝部分切除後，可見到大量肝細胞出現分裂相。例如鼠肝的再生能力就很強，切除2/3的肝以後，1～2天即可見到大量肝細胞分裂增生。切除後一個月左右，肝即可恢復原來體積。肝細胞分裂是以脫氧核糖核酸合成為前提的，脫氧核糖核酸合成率與肝的部分切除量有關，肝切除得越多再生出現越早，並且再生的速度越快。

　　肝的再生受以下因素的影響：①血液供應和蛋白質供應是否充足；②也受激素的影響，如切除腎上腺和腺垂體，肝的再生就發生障礙；給予生長激素、脫氧皮質激素或胰島素，可促進肝再生。關於切除部分肝後再生的機制，現在認為受抑素的影響；抑素可特異性地抑制肝細胞分裂以維持肝細胞數量的相對穩定。肝被部分切除後，肝細胞所產生的抑素驟然減少，從而導致肝細胞的分裂增加。

　　

參考書目

　F.F.Beck(ed.)，The Liver：Normal and Abnormal Function，Marcel Dekker，Inc.，New York，1974.