癌基因

　　又名轉化基因，是人類或其他動物細胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發生癌變。

　　1969年美國學者R.I.許佈納和G.I.托達羅提出癌基因假說，認為在所有的細胞中都包含著致癌病毒的全部遺傳信息，這些遺傳信息代代相傳，其中與致癌有關的資訊稱為癌基因。在通常情況下癌基因處於被阻遏狀態，隻有當細胞內有關的調節機制遭到破壞的情況下癌基因才表達，從而導致細胞發生癌變。1971年美國的分子遺傳學傢傢 H.M.特明發現瞭致癌的RNA病毒中存在著與致癌直接有關的核苷酸序列，同時他在上述病毒中又發現瞭反轉錄酶，於是提出瞭原病毒假說，認為RNA病毒通過反向轉錄和正向轉錄以及與宿主細胞DNA發生交換或重組，能形成癌基因。

　　70年代後期對 RNA致癌病毒的致癌機理進行瞭研究，發現上述病毒進入細胞後通過反向轉錄形成相應的前病毒，並整合到宿主細胞DNA上。導致細胞癌變的是這些前病毒和病毒的基因產物──轉化蛋白。

　　70年代末和80年代初，由於重組DNA技術和哺乳動物細胞轉化技術的發展，關於癌基因存在的假設才在許多實驗中得到瞭肯定的證據。到1983年為止已陸續發現瞭26種致癌的 RNA病毒的癌基因，並證明瞭在正常細胞中也存在與病毒癌基因同源的DNA順序，這些順序稱為原癌基因或細胞癌基因以區別於病毒中的癌基因。一旦細胞的原癌基因活化為癌基因便引起細胞癌變。

　　人和靈長類、兔、大鼠、小鼠、傢禽等多種動物細胞中都有原癌基因。用分子雜交方法證明同一種癌基因在不同類別的生物中極為相似，說明它們在進化上是一種高度保守的核苷酸順序。

　　一種動物的癌基因可以引起另一種動物細胞的癌變。例如曾從人的膀胱癌細胞中分離得到一個長約3000堿基對的DNA片段，它可以引起小鼠的成纖維細胞(3T3細胞)發生癌變。

　　已經分離的人的癌基因還來自乳腺癌、B 細胞和 T細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤、肺癌和結腸癌等。人的乳腺癌的有轉化活性的DNA的內切酶圖譜和小鼠的乳腺癌的癌基因的內切酶圖譜相似。人的B細胞和T細胞淋巴瘤的有轉化活性的DNA的酶切圖譜並不相同，說明不同的腫瘤可能是不同的癌基因被激活的結果。根據現有的資料，不同動物同一類型淋巴瘤的癌基因的酶切圖譜都相同，這說明同一種腫瘤的癌基因的種族差異不大。

　　在正常細胞中的原癌基因雖然沒有直接致癌的活性，但並不一定是潛伏而不表達的，往往也指令合成一定量的蛋白質。已經發現原癌基因的活化可能有兩種方式：①通過DNA的重排（例如在原癌基因的5＇端鄰近處插入瞭其他基因的啟動子）而提高原癌基因的轉錄活性。典型的例子是人伯基特淋巴瘤細胞中8號染色體上的一種原癌基因(myc)與14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因的重排促使 myc基因的異常表達。②可能涉及原癌基因中編碼順序的局部變化。例如人的膀胱癌細胞株 T－24的癌基因與相應的正常細胞的原癌基因的差異隻是一個堿基對置換的結果：正常細胞的原癌基因(ras)密碼子12中的鳥嘌呤在癌細胞中為胸腺嘧啶所取代。在由它們分別編碼的蛋白質P₂₁間也隻差一個氨基酸，前者為甘氨酸而後者為纈氨酸。但是這種微小的差別對蛋白質的立體結構有深刻的影響，這或許是原癌基因活化成為癌基因的另一種機制。

　　對於癌基因的研究目前尚存在爭議，抱樂觀態度的人認為這是腫瘤研究中的重要突破。癌基因的分離成功不僅有助於闡明癌變的機理，而且有重要的實用價值。在理論上，它說明化學致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在於激活瞭細胞中內在的原癌基因。在實用意義上，由於癌基因的激活使細胞合成相應的、特異的轉化蛋白，後者有可能被用於診斷。而且如果能抑制癌基因的激活或使轉化蛋白失活，那麼將有可能提供癌治療的新途徑。持保留態度的人則認為癌變是一個多階段的過程，把它看作隻需要一個癌基因的激活的結果似乎是過於簡單化瞭。尤其是在正常細胞中癌基因也並不是完全不表達的，這一現象的發現使問題更為復雜化。迄今為止，已分離的癌基因多與致癌的RNA病毒有關，而且都是依據它們對小鼠成纖維細胞轉化受體系統的致癌活性來判定的。因此還可以懷疑這種系統的局限性，可能某些癌基因用現有的手段尚無法檢出(見DNA損傷修復、假基因)。