具有抑菌作用並在極高濃度時有殺菌作用的廣譜抗生素。主要包括金黴素、土黴素、四環素、強力黴素及二甲胺四環素等。1948年M.D.本傑明和M.達格爾自金黃色鏈絲菌中首先分離出金黴素。1950年和1953年分別獲得土黴素和四環素。1965年以後進入半合成四環素時代，通過對側鏈結構的改造獲得口服吸收好、半衰期長（長效）、抗菌作用強(高效)和可註射的四環素衍生物，如強力黴素及二甲胺四環素等。
60～70年代，四環素在中國被廣泛用於於臨床各種感染性疾病的治療，導致對四環素耐藥的細菌迅速增長，以致大多數細菌感染不能被控制。四環素可以抑制腸道細菌繁殖，促進牲畜生長，60年代前後被作為牲畜飼料添加劑在中國和其他國傢廣泛應用，結果在人畜中耐四環素沙門氏菌大量增加，引起世界衛生組織的高度重視，並建議停止用四環素添加劑。70年代初在陸續停用四環素喂養牲畜後，耐藥沙門氏菌逐漸減少。由於四環素具有熒光作用，故也被用於腫瘤的早期診斷（“四環素熒光法”）。
此類抗生素不良反應較多，耐藥菌增多，新的高效半合成β-內酰胺類抗生素和其他抗生素大量問世後，其應用受到限制。1982年9月中國衛生部通知淘汰四環素肌註針劑及小兒制劑、土黴素和金黴素。
化學結構和理化性質 此類抗生素的基本結構相同，均有四菲烷結構母核。其基本結構式如圖。
改造側鏈基團可形成不同品種。C2位基團改變可顯著提高其在水中的溶解度和血清濃度；C6位基團改變所獲之衍生物具有高效，如強力黴素；通過對C7及C9位的改造不但獲得高效抗生素，而且對耐四環素菌株有效，如二甲胺四環素。C7位的改造較C9位更重要。
四環素為酸堿兩性的黃色晶狀粉末，較易溶於水，幹燥狀態時極穩定，在室溫條件下可保存兩年以上。常用的鹽酸鹽水溶液對熱不穩定，在中性及堿性環境中抗菌作用下降。遇光變暗形成毒性較大的差向四環素，故臨床宜應用新鮮配制溶液。此類抗生素和2價及3價陽離子鈣、鎂、鐵及鋁等形成不溶性絡合物 .
體內過程 此類抗生素口服後約30～70％被吸收。吸收過程主要在胃及小腸，空腹吸收好。飽餐後吸收減少，乳制品和含Ca2+、Mg2+、Fe3+、Al3+的藥物及制酸劑均使此類抗生素的吸收明顯減少，故不宜同時服用。若需合用，應間隔3小時以上。口服1g四環素鹽酸鹽，4小時血中藥物濃度達峰值6mg/L左右。藥物的吸收不隨藥量的增加而持續增長，多餘部分均隨糞便排出。血藥濃度衰減一半(t1/2)需6～10小時。腎功能損傷時，t1/2)可延至30～128小時。強力黴素口服吸收較完全，達90％以上。四環素類藥物經肝濃縮，其在膽汁內濃度是血濃度的5～10倍。隨膽汁進入大腸的藥物大部分被再吸收，形成腸肝循環。
此類藥物主要經腎小球濾過排泄，腎功能損傷時應慎用。口服後24小時內自尿中排出給藥量的20～70％，尿中濃度可達80～150mg/L，為治療泌尿系感染創造瞭條件。強力黴素極少經腎臟排泄，主要經糞便排出。腎功能損傷患者應用一般劑量的強力黴素或二甲胺四環素時血漿半衰期不會延長。
藥物吸收後廣泛分佈各組織及體液中，在炎癥組織中的濃度高於正常組織。藥物選擇性地沉積在骨骺端及牙組織中與磷酸鈣形成穩定的螯合物，影響發育，造成牙齒著色。此類藥物不易透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度低，僅為血濃度的10～20％，不宜用於中樞神經系統感染的治療。四環素易在腫瘤組織中積集，在紫外線下出現黃色熒光，這一特點被用於各種惡性腫瘤的早期診斷，準確率較高。
抗菌作用及耐藥性 此類藥物進入細菌體內除借助被動擴散外，還有賴於主動轉運過程。藥物與細菌胞漿膜上運轉系統的Mg2+螯合，形成阻止藥物流出的通透屏障，使藥物不能外流。敏感菌將藥物濃縮使細胞內藥物濃度明顯高於細胞外。藥物與細菌核糖體的30S亞基於特定部位形成可逆結合，阻止氨酰-tRNA與mRNA核糖體復合物受體部位的結合，結果造成新的氨基酸不能再加入正在延伸的肽鏈，影響細菌蛋白質的合成。因為與30S亞基形成的是可逆結合，故隻呈現抑菌作用。由於此類藥物對哺乳動物細胞喪失主動轉運過程，不能在細胞內蓄積，因此它對人體的影響明顯減小。但高濃度四環素也能抑制哺乳動物細胞的蛋白合成，加重原有的腎功能損傷。
此類抗生素的抗菌譜很廣。對革蘭氏陽性及陰性細菌，包括部分厭氧菌，如肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、葡萄球菌屬、腦膜炎雙球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴蒂氏桿菌及佈魯斯氏桿菌等均有抗菌作用。另外對肺炎菌質原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體及放線菌也有一定抑制作用。還能間接抑制阿米巴原蟲。在老的四環素類藥物中，抗菌作用以金黴素最強，四環素次之，土黴素最弱。所有半合成四環素類的抗菌作用均超過以上三種。其中二甲胺四環素最強，其次為強力黴素及甲烯四環素。
由於濫用四環素，耐藥菌迅速增加，在中國尤為嚴重，耐藥菌的比例高於其他國傢。據中國一些研究單位對四環素耐藥菌流行學調查結果證實，有80～90％原四環素敏感菌變成耐藥菌。而且在天然四環素（金黴素、四環素、土黴素及去甲基金黴素等）中存在交叉耐藥現象，這給臨床治療帶來困難。細菌耐藥性的發生與細菌細胞膜對四環素的通透性降低，造成藥物不能進入細胞內及與細菌胞漿膜不能形成阻止藥物外流的通透屏障有關。其結果是進入菌體內的少量藥物又不斷流出，使之菌體內藥物濃度達不到抑菌的濃度。研究結果證實半合成四環素的耐藥菌少於天然四環素類耐藥菌。
不良反應 包括以下幾個方面：①胃腸道反應是常見的不良反應之一，約占10％的病例。表現惡心、嘔吐、胃區不適、腹脹、腹瀉，重者出現食管潰瘍。反應多與藥物直接刺激有關。②四環素促使核黃素自腎臟排泄增多，造成維生素B2缺乏，導致口、咽潰瘍，黑毛苔，肛門周圍疼痛及腹瀉等。③引起肝腎功能損害，輕者出現肝功能異常，長期或大量應用導致肝細胞脂肪浸潤變性。而在妊娠、休克及敗血癥病例可發生致死性肝毒性反應。曾多次報道孕婦應用2～4g/d四環素治療腎盂腎炎後發生急性脂肪肝，甚至死亡。四環素的抗合成作用導致腎功能衰竭加重，血尿素氮和肌酐增高。④應用過期失效四環素可出現類范可尼氏綜合征，臨床出現惡心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀及酸中毒等。⑤去甲基金黴素能誘導腎性尿崩癥及腎功能衰竭。尿崩癥的發生與用藥劑量有密切關系。腎功能正常者每日用0.6～1.2g時出現可逆性腎性尿崩癥，而持續每日用1.2g導致尿崩癥發生。⑥可引起二重感染。四環素的廣譜抗菌作用使體內敏感菌被消滅，耐藥菌得以繁殖，體內菌群平衡遭到破壞，出現二重感染。在部分病例由於難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，其毒素作用導致偽膜性腸炎發生，臨床出現頻繁腹瀉，大便呈黃綠色稀湯樣，雜以蛋花樣或片狀腸粘膜組織，有時可見到幾十厘米長的整段腸粘膜脫落。一旦出現偽膜性腸炎應立即停藥，給予萬古黴素或甲硝唑（滅滴靈）口服，健康人大腸桿菌混懸液灌腸，控制厭氧菌的繁殖，並根據藥敏結果選用有效抗生素控制原有的感染。⑦此類抗生素可與磷酸鈣形成絡合物。胎兒及兒童的骨骺端及牙齒選擇性地攝取這類抗生素，使骨生長延緩和牙釉質發育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出現黃色或棕黃色素沉著，並易發生齲齒。牙齒著色與用藥時牙齒鈣化階段、用藥劑量及時間有關。四環素著色牙在中國青少年中發生率較高，尚無很好的根治辦法。為避免此不良反應，在妊娠中期以後及8歲以下兒童禁用此類藥物。為保護前恒牙，至少在2歲以內不用。為保護第3磨牙不受損害，12歲以內不用。⑧四環素可引起過敏反應，如藥疹、藥物熱、哮喘、血管性水腫、過敏性休克、光敏性皮炎（去甲基金黴素多見）及誘發紅斑狼瘡等。⑨動物試驗已經證明四環素有致畸作用，故在臨床應用此類藥物時應引起足夠的重視。
藥物相互作用 除鈣、鎂、鐵、鋁等2價和3價陽離子外，鉍劑也影響四環素的吸收；碳酸氫鈉使胃液的pH值升高，導致此類藥物的溶解度下降，吸收減少；四環素與青黴素合用時，使青黴素的作用減弱。青黴素主要作用於細菌繁殖的增殖期，對穩定期作用不大。四環素主要是抑制核糖體蛋白質合成，作用於細菌繁殖的遲緩期，使細菌繁殖受抑制，致青黴素作用減弱，故一般情況下不能合用。若必須同時應用，宜先用青黴素，2～3 小時後再用四環素；四環素抑制腸道細菌繁殖，使腸道細菌合成維生素K減少，繼而凝血酶元形成減少。故與抗凝劑合用時，使抗凝作用增強，出現血尿、便血及皮下出血等出血傾向；滅吐靈增強腸蠕動，使四環素的吸收增加。
臨床應用 由於四環素耐藥菌增多，血藥濃度較低，且毒、副反應較多，故臨床應用受到限制，但它的廣譜抗菌作用使它在臨床抗感染治療中仍占有一定地位。作為首選藥用於菌質體肺炎、衣原體感染(鸚鵡熱、沙眼)、佈魯斯氏菌病(重癥與鏈黴素合用)、立克次氏體病（斑疹傷寒、Q 熱、立克次氏體水痘等。重癥宜選氯黴素）、花柳性淋巴肉芽腫及軍團菌肺炎等的治療。對敏感的肺炎鏈球菌及流感桿菌引起的上呼吸道感染和不太耐藥的大腸桿菌及變形桿菌引起的泌尿系感染（尿中藥物濃度較高）尚有一定療效。重癥感染包括心內膜炎、金黃色葡萄球菌感染、革蘭氏陰性桿菌敗血癥、腦膜炎等不宜盲目選擇此類抗生素，應根據藥敏情況決定治療方案。
臨床常用制劑依其半衰期長短分為短效、中效及長效三類，因此每日用藥次數不同。常用的四環素和土黴素均為短效類，用藥途徑為口服、肌註和靜脈滴註。土黴素除去阿米巴囊包幼蟲及滋養體的作用均較砷劑和氯喹好，是治療阿米巴感染的較好藥物；甲烯土黴素和去甲基金黴素(口服)均屬中效類。去甲基金黴素發生“光敏”反應率較高。甲烯土黴素(口服)系人工半合成，對耐四環素細菌有效。但由於蛋白結合率高（80％左右），血遊離藥濃度低，尿濃度也低，故治療泌尿系感染效果不理想；強力黴素和二甲胺四環素是較理想的長效四環素。強力黴素吸收好，抗菌作用相當四環素的10倍，對耐藥菌有效。用藥途徑為口服或靜脈滴註，因主要經腸道排泄，不加重腎臟負擔，是較安全的抗生素。二甲胺四環素口服吸收好、血濃度高，有較強的殺菌作用，特別是對耐藥菌，包括耐甲氧苯青黴素及耐強力黴素菌有效。但其蛋白結合率高，易受Ca2+及其他重金屬之影響使吸收減少。
氫吡四環素及其硝酸鹽溶解度大，組織刺激較小，可用於肌肉註射和靜脈給藥。
參考書目
戴自英主編：《臨床抗菌藥物學》，人民衛生出版社，北京，1985。