漢代西域最高軍政長官。西漢時，都護為加於其他官號上的職稱，多以騎都尉領其職，秩比二千石；東漢時為單任官職。武帝、昭帝時常在渠犁、輪臺屯田，置使者校尉領護，以供應往來使者。宣帝地節二年(前68)，遣侍郎鄭吉屯田渠犁，與匈奴爭車師，有功，遷衛司馬，使護鄯善以西“南道”諸國。至神爵二年（前60），匈奴日逐王降漢，使鄭吉發兵迎之，“北道”亦通，遂以鄭吉為騎都尉，兼護車師以西“北道”諸國。因總領南北兩道，故號都護。都護之置始於此。西漢時，都護治烏壘城（今新疆輪臺東北北），與渠犁田官相近，屯田都尉屬都護。都護開幕府。屬官有副校尉，秩比二千石；丞一人；司馬、侯、千人各兩人。都護職在統領大宛（今蘇聯費爾幹納盆地）及其以東城郭諸國兼督察烏孫（伊犁河流域）、康居（今錫爾河中遊地帶）等行國，頒行朝廷號令；諸國有亂，得發兵征討。烏孫與漢結姻，故尤親倚都護。自鄭吉至王莽時，連置都護不絕，前後凡十八人，姓名見於史冊的有十人。宣帝時有鄭吉，元帝時有韓宣、甘延壽，成帝時有段會宗、韓立、廉褒、郭舜，平帝時有孫建、但欽，新莽時有李崇。至新莽末（公元23年左右），西域亂，李崇沒於龜茲，遂罷都護。東漢光武帝建武二十一年（公元45），西域十八國請復置都護，光武帝不許。明帝永平十七年（公元74），始以陳睦為都護。次年，焉耆、龜茲叛，共攻殺陳睦，遂罷都護。和帝永元三年（公元91），將兵長史班超平定西域，遂以班超為都護，駐龜茲境它乾城（今新疆庫車附近，其址未詳）。十四年，班超還洛陽，繼任者有任尚、段禧。安帝永初元年（107），西域亂，征禧還，自此不復置都護。至延光二年（123），以班勇為西域長史，復平西域，遂以長史行都護之職。