西元前334～前324年馬其頓王國聯合希臘諸城邦對波斯帝國的戰爭。馬其頓國王腓力二世在喀羅尼亞（今譯海羅尼亞）之戰(西元前338)中征服希臘，並在科林斯大會上被推舉為聯軍統帥，議決共同征討波斯。西元前336年，腓力二世遇刺身亡。其子亞歷山大三世即位，他在鞏固盟主地位後，迅即準備東侵。西元前335年秋，亞歷山大三世以馬其頓常備軍為基礎，並從各盟邦徵集步騎兵、弓箭手、標槍手等兵員，組成一支步兵3萬、騎兵5000的遠征軍，愛琴海上還有艦船約160艘。同年底，他授授權將軍安提帕特攝政，親率遠征軍從都城派拉出發，公元前334年初渡過赫勒斯滂海峽，戰爭爆發。
亞歷山大東侵
波斯帝國是個沒落的軍事奴隸制國傢。到大流士三世時內政腐敗，各行省不斷反抗，國勢日衰。波斯雖在小亞細亞部署騎兵2萬，雇傭兵萬餘，並有艦船400多艘遊弋於希臘、波斯之間的海域，但在馬其頓精銳的步兵、騎兵進攻面前卻處於守勢。
格拉尼庫斯之戰 聯軍渡過海峽後，在馬爾馬拉海南岸格拉尼庫斯河遭波斯軍阻擊。波斯軍以騎兵為第一線，沿東岸部署，步兵為第二線，居高臨下，憑岸固守。聯軍沿西岸展開，步兵居中，兩翼為騎兵，亞歷山大指揮右路，以中部先頭騎兵一部佯動，迂回波斯軍左翼。當面波斯騎兵隨之向南移動，企圖阻止聯軍渡河。波斯軍隊形出現間隙，聯軍乘機過河，楔入敵陣，利用長矛優勢猛烈突擊，直搗中營。雙方騎兵亦展開激戰，波斯守軍陣勢大亂，傷亡甚眾，騎兵千餘被殲，步兵2000餘人被俘，雇傭兵主將門農率殘部逃遁。聯軍僅死百餘，首戰告捷。聯軍乘勝沿小亞細亞南下，亞歷山大三世以“解放者”自命，先後占領呂底亞、卡裡亞、呂基亞等地，然後北上安哥拉(今譯安卡拉)，尋殲波斯軍主力，未果。為解除後顧之憂，切斷波斯軍的陸海聯系，聯軍經卡帕多細亞高原進入西裡西亞東部的伊蘇斯（今土耳其傑漢附近），準備繼續南下逐個奪取波斯海軍基地。
伊蘇斯之戰 公元前333年10月，大流士三世親率大軍10餘萬隱蔽集結在索契(今伊斯肯德侖東北)附近。聯軍開過伊蘇斯平原後，波斯軍推進至海濱，在皮納魯斯河北岸占領陣地，欲斷聯軍後路。亞歷山大三世聞訊即刻回師，邊行進邊展開，搶占右側高地；主力騎兵涉水過河，猛烈沖擊波斯軍左翼步兵方陣，直逼大流士三世主營。波斯軍左翼動搖，大流士三世倉皇東逃。聯軍乘勢沖殺，波斯軍大敗，損失步兵、騎兵約10萬人。大流士三世的母親、妻子和兩個女兒被俘，全部輜重丟失。聯軍死450人，傷4500人。此役後，聯軍取得戰爭主動權，打開通往敘利亞、腓尼基的門戶。大流士三世逃過幼發拉底河，收拾殘部，同時派出使者請求割讓幼發拉底河以西之地議和，亞歷山大三世傲慢地予以拒絕，其目的在於征服整個波斯帝國。
馬其頓王亞歷山大三世大敗波斯王大流士三世（油畫）
圍攻提爾、加沙 公元前332年初，聯軍到達濱海要塞城市提爾(一譯推羅，今黎巴嫩之蘇爾，該城的主要部分在岸邊一個小島上)，遭到堅決抵抗。聯軍無法直接從陸上攻城，遂修築一長堤與小島連接，但仍久攻不克。亞歷山大三世征集一批船隻，加上投降的波斯海軍艦船，從海上加強圍困，經陸海夾攻於7月間攻陷提爾。8000多提爾人戰死，3萬多人被賣為奴。聯軍死約400人。接著，亞歷山大三世又圍攻加沙達2個月之久，始下，城內男子多戰死。至此，聯軍完全切斷瞭波斯人的陸海聯系，奪取瞭地中海東部的制海權。繼而亞歷山大三世和平進入埃及，被埃及祭司宣佈為“阿蒙神之子”（國王）。聯軍在尼羅河口興建亞歷山大城，作為他繼續東征的後方基地。
高加米拉之戰 又稱阿貝拉之戰。聯軍經休整補充，於公元前331年春由埃及出發，假道腓尼基向波斯腹地推進，尋波斯軍主力決戰。9月渡過底格裡斯河，10月初在佈摩多斯河（今大紮卜河）畔高加米拉村以西與波斯軍主力對陣。大流士三世在該地集結的軍隊來自24個部族，號稱百萬，並有刀輪戰車200輛，戰象15頭。聯軍僅有步兵4萬，騎兵7000人，成縱深梯次配置，展開正面不到敵陣正面的一半。波斯軍依仗兵力優勢，先以左翼騎兵實施大迂回，卷擊聯軍右翼，接著出動戰車和中路騎兵迎擊聯軍步兵方陣和先頭騎兵的正面突擊，一部楔入聯軍隊形，步兵方陣在後跟進。與此同時，波斯軍右翼全線出擊。聯軍緊縮隊形，避敵銳勢，以一線騎兵與敵交鋒，標槍兵以齊射殺傷敵戰車馭手和馬匹，並以部分兵力襲擊迂回之敵的側後，縱深部隊阻擊迂回和楔入之敵。雙方進行瞭激烈的騎兵戰和肉搏戰。聯軍騎兵主力縱隊利用缺口神速楔入敵陣，直逼大流士三世大營。大流士三世遁逃，其左翼動搖。聯軍追殺一陣後返回，配合步兵方陣和左翼部隊夾擊波斯軍右翼。波斯軍潰散。聯軍追殺至阿貝拉(高加米拉東南約25英裡)。波斯軍損失數十萬人，其殘部逃往米底山區，從此一蹶不振。聯軍乘勝南下奪取巴比倫，占領波斯都城蘇薩和波斯波利斯，以及米底古都埃克巴坦那，摧毀瞭大流士三世政權，掠奪大量金銀和其他戰利品。公元前330年夏，亞歷山大三世引兵北上追擊大流士三世。大流士三世被其部將謀殺，古波斯帝國及阿契美尼德王朝遂亡。
轉戰中亞和進軍印度 亞歷山大三世率兵由裡海以南地區繼續東進，經帕提亞（安息）、阿裡亞、德蘭吉亞那，北上翻越興都庫什山脈，到達巴克特裡亞(大夏)和粟特。沿途不斷遭到土著部落的襲擊。亞歷山大三世在中亞細亞征戰近3年，殘酷鎮壓粟特人的武裝反抗。公元前327年春末，遠征軍離開巴克特裡亞，分兵沿考芬河（今喀佈爾河）經開伯爾山口向印度河進軍，沿途攻城奪寨，到達印度河上遊與五河地區（旁遮普）。
希達斯佩斯河之戰及班師 公元前326年4月，聯軍由佈塞法拉城抵達希達斯佩斯河（今傑赫勒姆河），同波魯斯王國軍隊隔岸對峙，並進行渡河作戰。此役波魯斯損失步兵近2萬，騎兵約3000，戰車全部被毀，波魯斯國王率部投降。聯軍步兵、騎兵損失數百人。聯軍繼續東征，最終進至希達斯佩斯河畔。鑒於官兵厭戰，加上當地氣候炎熱、疾病流行，亞歷山大三世被迫決定撤退。經休整，除留守一支隊伍外，其餘分陸、海兩路向西撤退。將軍奈阿爾科斯率海軍從印度河口西航，亞歷山大三世率陸軍途經格德羅西亞大沙漠西撤。公元前324年，陸軍回到波斯波利斯和蘇薩，艦隊在底格裡斯河口靠岸；隨後返抵巴比倫，東侵即告結束。
亞歷山大三世東侵是一次掠奪性遠征。行程逾萬裡，歷時整十載，滅亡瞭波斯帝國。在西起巴爾幹半島、尼羅河，東至印度河這一廣袤地域，建成幅員空前的亞歷山大帝國。由於缺乏鞏固的基礎，公元前323年亞歷山大三世病逝後，帝國迅即瓦解，但它對古代歷史和東西方關系產生瞭深遠的影響。亞歷山大三世是古代著名的戰略傢，他孤軍深入，以進攻為主連續戰鬥，進行瞭數以百計的搶渡江河、圍城攻堅，以及山地、沙漠地和平原地作戰，多次以速決戰制勝優勢之敵。在諸兵種特別是騎兵的運用，陸海軍協同作戰、進軍路線選定、戰鬥隊形編成、作戰指揮和後勤保障等方面，為古代軍事學術史寫下瞭新的一章。