由於編碼酶蛋白的結構基因發生突變而帶來酶蛋白的結構異常；或者由於基因的調控系統異常而帶來酶蛋白的量的變化，從而引起的先天性代謝紊亂。遺傳方式一般都屬常染色體隱性（見人類遺傳性疾病）。
簡史 英國醫學傢A.E.加羅德在1902～1908年對尿黑酸尿癥、胱氨酸尿癥、白化癥和戊糖尿癥的患者進行瞭詳細的研究，指出這些疾病都是由於某一代謝途徑中的某一酶促反應發生遺傳性障礙所造成，從而提出瞭瞭先天性代謝缺陷概念。加羅得的假設在半個世紀以後才被證實。1952年美國學者G.T.科裡發現糖原累積病Ⅰ型是由於患者肝臟內缺乏葡萄糖-6-磷酸酶而引起的；1955年日本學者九木田等證實瞭白化癥患者毛囊基質內的黑色素細胞缺乏酪氨酸酶；1958年法國學者B.N.拉迪等證實瞭尿黑酸尿癥患者肝臟內缺乏尿黑酸氧化酶，1970年Y.M.王等證實瞭戊糖尿癥患者的紅細胞內缺乏木糖醇脫氫酶。上述疾病都是中間代謝發生障礙的結果。
機理 酶蛋白都由基因編碼。如果編碼某一種酶蛋白的基因發生的突變使所編碼的蛋白質的活性中心發生瞭改變，那麼這一種酶的活性往往降低甚至完全喪失，相應的生化反應也就不能順利地進行，由此可以造成這一反應的底物或前體的積貯或者造成正常產物的不足或異常產物的出現。如果前體是有毒害的或正常產物是必需的，就會帶來先天性代謝異常疾病。
苯丙氨酸經苯丙氨酸羥化酶的催化成為酪氨酸（反應1）。如果編碼這一酶的基因發生突變而使這一反應不能順利進行，那麼體內苯丙氨酸積貯，尿中出現苯丙氨酸的氧化產物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和鄰-羥苯丙酮酸等異常產物，從而導致苯丙酮尿癥(見彩圖)；患者腦發育受損害，多數智力低下。由於正常產物酪氨酸又是黑色素的前體，所以酪氨酸的不足使患者毛發和膚色都較淺。
苯丙酮尿癥患者
苯丙酮尿癥患者
酪氨酸一方面經過許多生化反應而生成黑色素，另一方面經過兩個生化反應而成為尿黑酸，後者又進一步分解成為延胡索酸和乙酰乙酸或轉變成為一種褐黃色物質。如果基因突變使酪氨酸轉氨酶失活，那麼反應2便不能順利進行，於是發生高酪氨酸血癥（或稱酪氨酸血癥Ⅱ），患者血液中酪氨酸增多，智能低下。如果對-羥基苯丙酮酸氧化酶失活則反應3不能順利進行，出現遺傳性酪氨酸血癥(或稱酪氨酸血癥Ⅰ)，患者肝臟腫大，腎功能受損。如果尿黑酸氧化酶失活則反應4不能順利進行，發生尿黑酸尿癥，患者的尿液在接觸空氣後變為黑色，老年時容易由於褐黃色物質在軟骨組織中的沉積而引起關節炎。如果酪氨酸酶失活則反應5不能順利進行，黑色素不能形成，於是導致白化癥（見彩圖）。
白化病患者
類型 目前已知先天性代謝缺陷所帶來的疾病共有1000餘種，從不同的角度可以區分為多種類型：①根據代謝物的生化性質，可以分為碳水化合物、氨基酸、脂類（包括鞘磷脂、糖鞘脂、糖腦苷脂、神經節苷脂、粘脂）、粘多糖、類固醇激素、核酸（包括嘌呤和嘧啶）、金屬離子、維生素等代謝缺陷。②根據疾病的發病機理，可以分為主動轉運障礙（例如腎性糖尿病、尿崩癥所造成的缺陷）、代謝物累積或積聚過多（例如糖原累積病、粘多糖病所造成的缺陷）、中間代謝障礙（例如尿素循環障礙、卟淋病）以及合成障礙（例如高脂蛋白血癥、腎上腺皮質類固醇合成障礙所造成的缺陷）。③根據遺傳方式，可以分為單基因和多基因兩大類。單基因又可分為常染色體隱性、常染色體顯性、X連鎖隱性和X連鎖顯性等類別。
先天性代謝缺陷在臨床上可以是無癥狀的，例如戊糖尿癥；可以是在一定外界因素誘發下才出現癥狀的，例如葡萄糖-6-磷酸脫氨酶(G6PD)缺陷(見藥物遺傳學)；也可以是不經誘發便呈現持續癥狀的，其中輕度的可以長期存活，甚至達正常存活年齡，嚴重的往往導致死亡，例如脂類累積病的患兒一般都在嬰兒期死亡。
預防和治療 從遺傳方面減少群體中先天性代謝缺陷發病率的措施主要是：①避免近親結婚。②遺傳咨詢。根據傢系中病員的分佈，疾病的遺傳方式，可推算生出有病兒童的幾率，就可決定應否生育或繼續妊娠等。③雜合體檢出。隱性遺傳的雜合體外表正常，然而相應的酶的活性常界於正常人與隱性純合體患者之間。因此可通過酶活性的測定檢出雜合體，但如果測定的結果與正常值重疊，就須用其他方法，例如采用苯丙氨酸耐量試驗可以檢出苯丙酮尿癥雜合體。在高發地區的群體中檢出雜合體可以有效地預防先天性代謝缺陷病的發生。④產前診斷。某些先天性代謝缺陷可以通過測定培養的羊水中胎兒脫屑細胞的酶活性而檢出。到1979年為止，已經有75種先天性代謝缺陷可用此法檢出。某些代謝缺陷例如杜氏肌營養不良或稱假肥大性營養不良可以通過胎兒內窺鏡抽取胎兒血標本檢出。自80年代起已應用重組DNA技術產前診斷先天性代謝缺陷，從而進入基因診斷水平。這對於指導人工流產有很大的幫助，特別是對於已生育過先天性代謝缺陷患兒的孕婦更有意義。
先天性代謝缺陷的治療主要采用酶療法。70年代以來用在體內能降解的尼龍薄膜包裝酶制成微囊（人工細胞），把這種人工細胞定期給患者輸入是治療酶缺陷很有前途的方法。補充缺乏的代謝（產）物，避免接觸誘發物質，誘導代謝以減少體內積貯的物質，使用抑制劑，使用輔酶，限制攝入缺陷酶的底物以及補充缺乏的物質等都是臨床上常用的療法。
在病毒和噬菌體以外的任何生物中都可以發生先天性代謝缺陷。各類營養缺陷型便是由於在氨基酸、核苷酸或維生素等的代謝過程中出現的先天性代謝缺陷的結果。營養缺陷型是遺傳學研究，特別是微生物遺傳學研究的重要工具。
參考書目
D.J.H.Brock，D.Mayo，The Biochemical Genetics of Man，Academic Press，London，1978.