漢唐間發展起來的中西陸路交通樞紐。原系車師前部地，漢晉為屯戍重鎮，前涼始置郡縣，南北朝至唐貞觀中獨立建國。轄境當今新疆吐魯番地區，“高昌故城”遺址在今吐魯番市東。
西漢宣帝時，派士卒攜傢屬往車師前部屯田，且耕且守。元帝時，在其地建築軍事壁壘，“地勢高敞，人庶昌盛”，稱為高昌壁，又稱高昌壘。同時，設戊己校尉，治於高昌，主管屯田和軍事。東漢、魏晉沿襲其制。這一時期，高昌壁隸屬涼州敦煌郡。
西晉至十六國初期，高昌社會經濟發展，開始具備置郡的條件。前涼建興十五年（327）戊己校尉趙貞謀叛，張駿擊擒之，在其地置高昌郡及高昌、田地等縣。十六國時期，此郡先後隸屬前涼、前秦、後涼、西涼、北涼五國。
北涼承平十八年(460)，柔然攻高昌，滅沮渠氏，立闞伯周為高昌王，為高昌建國之始。至貞觀十四年(640)，高昌為唐所滅，置高昌縣，其間先後更換過闞氏(460～491)、張氏(491～496)、馬氏(496～499)、麴氏(499～640)四個政權，麴氏享國最久。
高昌居民以漢族（主要為漢魏屯戍軍民的後裔和逃避戰亂的內地移民）為主，少數族（主要為昭武九姓和其他西域國傢的僑民）為輔。因而高昌國建制，如官制、兵制、賦役制、士族制等，大抵脫胎漢晉，又自具特色。漢族傳統文化在高昌占統治地位。俗奉天神，兼信佛法。十六國時期，祆教已在高昌流行，但佛教在高昌一直受到尊崇。道教也有一定的影響。
高昌氣候溫暖，宜蠶，谷麥再熟。著名土產有赤鹽、白鹽、葡萄、凍酒、刺蜜、白面、疊佈（棉佈）及絲織品等多種。其地處天山南北孔道，絲綢之路北路沖要，政治穩定，物產豐富，文化發達，中西使節、商客和僧侶過往頻繁，成為漢唐間中西政治、經濟、文化交流的重要樞紐。貞觀十四年，唐滅高昌國，在此地建西州。