西元6～7世紀，拜占庭帝國和波斯帝國為爭奪兩河流域而進行的戰爭。斷斷續續經歷瞭一個世紀（527～628），最後以波斯帝國的失敗而告終。
早在古羅馬時期，圍繞兩河流域及其要塞城市埃德薩和尼西比斯的歸屬問題，雙方就時有戰端。4世紀後，羅馬帝國皇帝把基督教定為國教，並自詡為基督教的保護人；而波斯帝國同時加強瞭祅教（拜火教）的統治和對“異教”的迫害，因此，兩國鬥爭又多少帶上瞭宗教色彩。4至6世紀，拜占庭帝國與波斯帝國邊界衝突經常常不斷，埃德薩和尼西比斯也屢易其主。518年，波斯又一次奪取瞭小亞細亞的塞奧多西奧波利斯、阿米達和尼西比斯等地，雙方軍事平衡遭到破壞，一場大戰在所難免。527年，拜占庭帝國查士丁尼一世繼帝位。他任命貝利薩留為統帥，向薩桑王朝波斯宣戰。此後一百年內戰爭經歷三個階段：①查士丁尼一世時期(527～562)；②查士丁二世及其後繼者提比略二世和莫裡斯時期(572～591)；③福卡斯和希拉克略時期(606～628)。
第一階段 在這一階段戰爭中，有決定意義的一戰是德拉之戰（530）。德拉是兩河流域一要鎮，位於尼西比斯北部23公裡處，距底格裡斯河有4天的路程。德拉要塞建於6世紀初，是當時軍事建築的典型，由內城、外城、護城河和防禦壕及塔樓組成。內城城墻高達30米，外城墻基堅固，拜占庭憑借這一要塞據守60餘年。530年，波斯集中4萬精兵向德拉挺進，貝利薩留隻有訓練很差的羅馬人和雇傭兵2.5萬人。然而，貝利薩留發揮瞭卓越的指揮才能，在平坦開闊的德拉城外挖掘瞭一條“丁”字形戰壕，將騎兵隱蔽其中。當拜占庭軍隊的陣地受到強大壓力處於不利地位時，立即令埋伏的騎兵突然沖出戰壕，一舉挫敗波斯之優勢兵力，大獲全勝，從而扭轉瞭戰局。貝利薩留乘勝前進，又在敘利亞大敗波斯軍。然而，查士丁尼一世的戰略重點在西方，力圖從蠻族王國手裡奪回原屬西羅馬帝國的西歐北非疆土，恢復古羅馬帝國的版圖，因此不得不緩和與波斯的矛盾。532年，查士丁尼一世不惜重金與波斯王庫斯魯一世締結和約。然後揮師西進，轉戰於意大利、北非、西班牙各地，占領瞭原屬西羅馬的大部分領土。拜占庭在西方的勝利進軍，引起瞭波斯人的不安。540年，波斯撕毀“永久和平”協議，於敘利亞重啟戰端，攻取瞭拜占庭的東方重鎮安條克，進抵地中海東岸；向北則侵入亞美尼亞和伊比利亞，並企圖攻占黑海岸的拉濟卡(今拉濟斯坦)，但遭到拉濟人抗擊。查士丁尼一世不得不把貝利薩留調回東方戰場。542年，由於鼠疫在埃及、敘利亞、巴勒斯坦流行，雙方戰鬥力均遭破壞，故兩國於545年議定休戰條約：拜占庭以3000磅黃金的貢賦，換取東南部邊境的暫時安寧。4年後，圍繞著外高加索拉濟卡地區的歸屬問題，戰事又起。至562年，雙方簽定50年和約。拜占庭為瞭保留經黑海沿岸去東方的商路，維持對拜占庭國計民生至關重要的絲綢貿易，忍辱向波斯納年貢3萬金幣，拉濟卡仍歸拜占庭所有。
查士丁尼一世死後，查士丁二世、提比略二世及莫裡斯先後為帝。他們奉行的政策大體相同，即在西方取守勢，把進攻矛頭轉向東方。572年，查士丁二世為瞭緩和帝國財政危機，取消瞭對波斯的年貢，拜占庭－波斯戰爭進入第二階段。
第二階段 這一階段戰爭雙方爭奪的重點是戰略要地亞美尼亞。拜占庭把亞美尼亞當作補充兵員的主要基地，采用各種外交手段拉攏波斯周圍的西突厥可汗、波斯統治下的亞美尼亞人和伊比利亞人，與他們結盟共同對抗波斯人。572年，查士丁二世之侄查士丁尼攻占德溫。573年，波斯人攻占德拉要塞。但由於查士丁尼軍隊蠻族人占的比重大，又缺乏訓練，後來在亞美尼亞屢遭失敗，直到莫裡斯時期，戰爭才有瞭轉機。579年，波斯王庫斯魯一世逝世。589年，波斯國內發生叛亂，庫斯魯二世遭廢黜，拜占庭插手幹涉，支持庫斯魯二世復位，借機收回被波斯占領的德拉和亞美尼亞大部，穩定瞭東方邊境。
第三階段 拜占庭皇帝希拉克略(610年即位)統治的最初10年，戰局無根本轉變，波斯繼續在小亞細亞和敘利亞推進，先後奪取安條克、埃梅薩、凱撒裡亞、大馬士革(613)等地。614年，波斯軍進攻耶路撒冷，圍城20天後，用移動木塔作掩護，以攻城錘擊毀城墻，進城後燒殺搶掠，甚至把基督徒奉為神靈的“聖十字架”（據傳是耶穌受難的真十字架）連同當地居民一起掠往波斯首都泰西封。為拯救帝國於危難之中，希拉克略施行瞭3項重要改革:①把北非的總督制移植到拜占庭東方各省，建立軍區制（亦稱宅姆制），把地方軍、政大權集於軍事長官一身，健全瞭軍事組織。②充分利用帝國內亂時充入國庫的被鎮壓貴族的財產，把土地分給軍人，建立軍役和封建義務合一的軍事屯田制，加強軍隊的經濟基礎。③利用宗教的精神和物質力量，大批動用教產，以“聖戰”號召全國軍民同仇敵愾，與“異教徒”波斯人決一死戰。621年，希拉克略與北部邊疆的勁敵阿瓦爾人簽訂暫時和約，隨後便率軍奔赴波斯戰場。622～628年，希拉克略3次出征；同時運用外交手段與外高加索地區的高加索人和哈紮爾人結盟，從波斯北疆外高加索向波斯腹地進擊。622年，希拉克略一舉攻取小亞細亞。626年，君士坦丁堡軍民協力粉碎瞭阿瓦爾人的突然襲擊，重創阿瓦爾人，使這一蠻族部落從此一蹶不振。627年，希拉克略率軍在尼尼微古城舊址──通向波斯首都泰西封的門戶，重創波斯軍隊。628年，乘勝逼近泰西封城下，波斯王室被迫締結城下之盟，交還小亞細亞的全部領地和“聖十字架”。630年拜占庭在聖城舉行瞭隆重的迎接“聖十字架”慶典。長達一個世紀的拜占庭 -波斯戰爭就此結束。這一長期戰爭消耗瞭兩國的人力物力，拜占庭、波斯兩敗俱傷，為中近東新興的阿拉伯人的擴張造成瞭有利條件。